Лаборатория химии и фармакологии лекарственных средств

Бычков Евгений Рудольфович,
доктор медицинских наук

e-mail: pharm@iemspb.ru

Телефон: (812) 234-54-47

Лаборатория химии и фармакологии лекарственных средств создана в 1984 году в отделе нейрофармакологии им. академика С.В. Аничкова по инициативе члена-корреспондента РАМН профессора Н.С. Сапронова. Долгие годы (1984-2016) лабораторию возглавлял заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Н.А. Лосев. С 2017 г. лабораторию возглавляет к.м.н. Е.Р. Бычков.

Заслуэенный деятель науки РФ, профессор Н.А. Лосев

Лаборатория осуществляет химический синтез и доклинические испытания новых лекарственных препаратов – нейропротекторов, кардиопротекторов, антигипоксантов, анксиолитиков, анальгетиков, антидепрессантов и противосудорожных средств. В задачи лаборатории входит определение токсичности и безвредности новых соединений, выявление и изучение спектра специфической активности, а также механизмов их действия. В арсенале лаборатории – фармакологический и токсикологический анализ, электрофизиологические и электрокардиологические исследования, психофармакологические тесты, оценка физической работоспособности (тредбан, барокамера), а также изучение действия потенциальных лекарственных средств при моделировании различных патологических состояния (судороги, паркинсонизм, нарушения памяти и т.д.).

Совместными исследованиями химиков и фармакологов показано (рис. 1), что соли имидазол-4,5-дикарбоновых кислот с триэтаноламмонием при внутрибрюшинном введении оказывают выраженное центральное действие – предотвращают NMDA-индуцированные судороги и стимулируют условную реакцию предпочтения места у крыс; тогда как по отдельности компоненты этого комплекса не проявляют подобных эффектов. Показано также, что новые производные имидазолдикарбоновой кислоты (IEM-2258, IEM-2248, IEM-2247) при внутрижелудочковом введении снижают проявления дискинезии различного генеза (резерпинового паркинсонизма и галоперидоловой каталепсии).

Из работы: Yakovleva E.E. et al. Pharmacological activity of new imidazole-4,5-dicarboxylic acid derivatives in dopaminergic transmission suppression ttests in mice and rats // Research Results in Pharmacology. 2020. V.6, N4. P. 51-58.

Н.А. Лосевым разработана концепция о реципрокности между М- и Н-холинорецептивными системами. Практической стороной реализации концепции стала разработка оригинальных способов лечения различных заболеваний: частичной атрофии зрительного нерва, неврита слухового нерва, бронхо-обструктивного синдрома, гипертонической болезни, паркинсонизма, детских церебральных параличей, обострений язвенной болезни, дислипидемий, апато-абулических состояний при шизофрении и т. п. На основании данных исследований получено более 20 патентов на способы лечения психосоматических состояний.

Изучение реципроктного взаимодействия между ACh- и DA-системами в механизмах регуляции эмоциональных и моторных функций, а также закономерностей структура-активность в ряду производных М-холиноблокатора амизила позволило выявить соединения (ИЭМ-1391, ИЭМ-1524), обладающие меньшей токсичностью и сниженным побочным периферическим действием по сравнению с прототипом. Оба соединения стимулируют исследовательскую активность, корректируют вегетативный статус животных, и улучшают сон. При этом, у ИЭМ-1391 более выражено миорелаксирующее и анксиолитическое действие, а у ИЭМ-1524 – психоаналептическое и антидепрессивное.

Схема, иллюстрирующая работу никотинового и мускаринового холинорецепторов

С использованием топографической модели связывающего сайта ионного канала Н-холинорецептора синтезированы высокоизбирательные Н-холиноблокаторы парасимпатических ганглиев, в 200 раз превосходящие препарат сравнения гексоний (к.х.н. В.Е. Гмиро).  Применение последних позволяет снизить нежелательные центральные эффекты, сохранив при этом функции периферических М-холинорецепторов, что обеспечивает способность органа к саморегуляции.

Синтезирован новый класс фармакологически активных соединений, прототипом которых является избирательный блокатор парасимпатических ганглиев ИЭМ-1556. Эти соединения способны устранять эксайтоксическое действие глутамата (Glu), подавляя высвобождение Glu (путем блока пресинаптических nAChR α3β4 в окончаниях Glu-нейронов) и угнетая активность самих Glu-нейронов, вследствие стимуляции афферентного вагуса. ИЭМ-1556 и его нортропиновые аналоги (ИЭМ-2199, ИЭМ-2200) обладают высокой анальгетической активностью в тесте tail-flick и могут использоваться для лечения воспалительной, послеоперационной и нейропатической боли. При хроническом введении внутрь ИЭМ-1556 уменьшает тяжесть коразоловых судорог у крыс и предупреждает развитие киндлинг-эффекта, превосходя по эффективности эталонный противоэпилептический препарат вальпроат натрия. На модели ротенон-индуцированный паркинсонизма ИЭМ-1556, ИЭМ-2199, и ИЭМ-2200 уменьшают число животных с тяжелой олигокинезией и полностью предотвращает развитие каталепсиии, превосходя эффект классического противоэпилептического препарата левадопы. На модели рассеянного склероза (аллергического энцефаломиелита) ИЭМ-1556 не уступает по нейропротекторной активности эталонному препарату копаксону. Преимуществом ИЭМ-1556 является существенно меньшая стоимость синтеза, а также наличие антидепрессивного и анальгезирующего действия.

Схема работы глутаматергического синапса

Адамантаны (амантадин, мемантин, ремантадин) давно используются в медицине как противовирусные, противовоспалительные и противосудорожные средства. Синтезирован ряд производных адамантана (ИЭМ-1913, ИЭМ-1921, ИЭМ-2127, ИЭМ-2151, ИЭМ-2163), среди которых выявлен сильный антиэпилептик (ИЭМ-1913), оказывающий противосудорожное действие без седативного эффекта, терапевтический индекс которого в 800 раз выше, чем у мемантина и вальпроата; а также соединения (ИЭМ-2151, ИЭМ-2163) существенно превосходящие по противопаркинсонической активности эталонные препараты леводопу и мемантин.

Природные соединения кумарины, обладают противовоспалительными, спазмолитическими, и антикогуляционными свойствами. Синтезирован ряд производных кумарина – 7-алкоксикумарины (ИЭМ-2262, ИЭМ-2266) и 4-аминокумарины (ИЭМ-2263, ИЭМ-2267), среди которых выявлены соединения с антигипоксической, противосудорожной, и анксиолитической активностью. В условиях острой гипоксической гипоксии с гиперкапнией и гемической гипоксии защитные эффекты, сопоставимые с действием мексидола, оказывали ИЭМ-2267 и ИЭМ-2266, а при гистотоксической гипоксии – ИЭМ-2266 и ИЭМ-2267. Все новые соединения защищают животных от гибели после введения LD50 никотина, тогда как при коразоловых судорогах 7-алкоксикумарины проявляют защитное действие в дозе 20 мг/кг, а 4-аминокумарины – в дозе 200 мг/кг. В поведенческих тестах ИЭМ-2262 и ИЭМ-2266 повышают локомоторную активность, и снижают показатели негативной эмоциональности и страха, в целом оказывая мягкий анксиолитический эффект.

Продолжаются исследования механизмов действия и показаний к применению цитопротектора крамизола, и изучение кардиопротекторых свойств производных уридина.

Важнейшие публикации лаборатории за последние пять лет

  1. Лизунов А.В., Окуневич И.В., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., Пиотровский Л.Б., Шабанов П.Д. Молекулярные механизмы гиполипидемического действия цитопротектора крамизола при экспериментальной дислипидемии // Биомедицинская химия. Т.66, №4. С. 326-331. Doi: 10.18097/PBMC20206604326.
  2. Родионова О.М., Сафонова А.Ф., Каширин А.О., Полукеев В.А., Бычков Е.Р., Лебедев А.А., Шабанов П.Д. Влияние новых производных кумарина на выживаемость мышей в модельных условиях острой гипоксии // Медицинский академический журнал. Т.19, №4. С. 103-108. Doi: 10.17816/MAJ19258.
  3. Яковлева Е.Е., Фокша С.П., Брусина М.А., Кубарская Л.Г., Пиотровский Л.Б., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Исследование противосудорожной активности новых лигандов NMDA-рецепторного комплекса – производных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. Т.18, №2. С. 149-154. Doi: 10.17816/RCF182149-154.
  4. Яковлева Е.Е., Мызников Л.В., Шабанов П.Д. Сравнение противосудорожной активности замещенных оксикумаринов и 4-((3-нитро-2-оксо-2h-хромен-4-ил)амино)бутановой кислоты // Химико-фармацевтический журнал. Т.54, №9. С. 22-26.
  5. Gmiro V.E., Serdyuk S.E. Stimulation of vagus by phenylephrine increases the efficiency and safety of antidepressants and anti-epileptics // European Journal of General Medicine. 2019; 2(1): 7-9, S-6641. Doi:10.31487/j.ejgm.2019.01.01.
  6. Gmiro V.E., Serdyuk S.E., Veselkina O.S. Synthesis and Pharmacological Properties of 1-(6-Aminohexylamino)-1-Phenylcyclohexyl Dihydrochloride (IEM-2062) as Compared with Memantine // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019; 53(1): 29-34. Doi 10.1007/s11094-019-01950-z.
  7. Gmiro V.E., Serdyuk S.E., Veselkina O.S. Comparison of the chronic anticonvulsant activity and safety of IEM-1913, sodium valproate, IEM-1676, and memantine in experiments on rats // Neuroscience and Behavioral Physiology. 2019; 49(3): 306-314. DOI 10.1007/s11055-019-00733.
  8. Khnychenko L.K., Yakovleva E.E., Bychkov E.R., Shabanov P.D. Effects of fluorencarbonic acid derivative on the levels of monoamines and their metabolites in brain structures of rats with modeled depression-like state // Bull. Exp. Biol. Med. 2017. V.163, N5. P. 632-634.
  9. Khnychenko L.K., Yakovleva E.E. Synthesis and pharmacological activity of 2-(diethylamino) ethyl 9-hydroxy-9h-fluorene-9-carboxylate hydrochloride // Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019. V.53, N P. 216-219.
  10. Yakovleva E.E., Bychkov E.R., Brusina M.A., Piotrovsky L.B., Shabanov P.D. Pharmacological activity of new imidazole-4,5-dicarboxylic acid derivatives in dopaminergic transmission suppression ttests in mice and rats // Research Results in Pharmacology. 2020. V.6, N4. P. 51-58.
  11. Прошин С.Н., Карпова И.В., Глушаков Р.И., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Содержание моноаминов в симметричных зонах переднего мозга при длительном изменении тиреоидного статуса // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2021. Т.107, №1. С.98-118. https://doi.org/10.31857/S0869813921010118.
  12. Лебедев А.А., Девяшин А.С., Блаженко А.А., Казаков С.В., Лебедев В.А., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Поведенческий анализ анксиолитического действия феназепама в условиях острого психогенного стресса (предъявления хищника) у Danio rerio // Обз. по клин. фармакол. и лек. терапии. Т. 19. № 1. С. 71–78. DOI: https://doi.org/10.17816/RCF19171-78

Сотрудники лаборатории

Гмиро Валерий Евгеньевич

к.х.н., ведущий научный сотрудник

Сфера научных интересов: химия и фармакология лекарственных средств

Сексте Эдгар Артурович

к.б.н., старший научный сотрудник

Сфера научных интересов: мозг, внутриклеточная сигнализация, экспрессия генов, полиморфизм генов, психофармакология

Хохлов Платон Платонович

к.б.н., старший научный сотрудник

Сфера научных интересов: мозг, поведение, стресс, гормоны, нейропептиды, психофармакология

Любимов Андрей Владимирович

к.м.н., научный сотрудник

Сфера научных интересов: мозг, стресс, гипоксия, нейрофармаколгия

Масалова Ольга Олеговна

к.м.н., научный сотрудник

Сфера научных интересов: мозг, поведение, стресс, репродукция, тиреоидные гормоны, психофармакология

Надеин Константин Александрович

к.м.н., научный сотрудник

Сфера научных интересов: иммунология, воспаление, цитокины, интерлейкины, противовоспалительная терапия

Тиссен Илья Юрьевич

к.б.н., научный сотрудник

Сфера научных интересов: мозг, стресс, половое поведение, нейропептиды, психофармакология

Яковлева Екатерина Евгеньевна

к.м.н., научный сотрудник

Сфера научных интересов: мозг, поведение, судороги, дофамин, глутамат, НМДА-рецептор, нейрофармакология

Якушина Наталья Дмитриевна

к.м.н., младший научный сотрудник

Сфера научных интересов: мозг, поведение, аддикция, пищевая зависимость, игровая зависимость, нейропептиды, психофармакология

Рейхардт Борис Андреевич

к.м.н., ведущий инженер

Сфера научных интересов: мозг, память, синаптическая пластичность, внутриклеточная сигнализация, фосфорилирование белков, протеинкиназа СК2