iemlogo

Отдел нейрофармакологии им. С.В.Аничкова

Назад

Руководитель отдела — профессор П. Д. Шабанов

Отдел фармакологии создан в 1923 году по инициативе крупнейшего отечественного фармаколога Н. П. Кравкова. Однако его преждевременная смерть в 1924 году не позволила развернуть широкие исследования по фармакологии. Отдел возрожден в 1948 году под руководством Героя Социалистического Труда, академика АМН СССР С. В. Аничкова. Бок о бок с ним в стенах отдела работали такие известные исследователи, как академик АМН СССР В. М. Карасик, член-корреспондент АМН СССР Н. В. Хромов-Борисов, член-корреспондент РАМН И. С. Заводская, член-корреспондент РАН Н. С. Сапронов (возглавлял отдел в 1992–2011 гг.).
В настоящее время отдел нейрофармакологии им. С. В. Аничкова является одним из крупнейших в России научно-исследовательских центров, занимающихся фундаментальными исследованиями в области фармакологии. С 2011 года руководителем отдела является доктор медицинских наук, профессор П. Д. Шабанов. Отдел состоит из трех лабораторий: лаборатории химии и фармакологии лекарственных средств (руководитель — заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Н. А. Лосев), лаборатории фармакологии висцеральных систем (руководитель — доктор медицинских наук, профессор П. Д. Шабанов) и лаборатории синтеза и нанотехнологии лекарственных веществ (руководитель — доктор биологических наук, профессор Л. Б. Пиотровский).
С. В. Аничков нередко повторял, что фармакология — это, в конечном итоге, фармакология центральной нервной системы. Именно поэтому важнейшим направлением в работе отдела является изыскание и изучение механизма действия новых нейротропных средств. Создание лекарственного вещества представляет собой сложный многостадийный процесс, который включает молекулярно-патогенетические исследования, выбор молекулярной мишени, конформационный анализ и синтез, скрининг, фармакологический анализ, изучение фармакодинамики, фармакокинетики и метаболизма, токсикологические исследования, выяснение механизмов действия, доклинические и клинические испытания. Вот почему многопрофильность исследований является отличительной чертой отдела нейрофармакологии. Совместные усилия химиков, фармакологов и биохимиков позволяют успешно осуществлять направленный поиск новых высокоэффективных лекарственных соединений на основе подражания существующим в природе и живом организме биологически активным веществам.
Важнейшим аспектом нейрофармакологии является фармакология нейромедиаторных систем. Нейромедиаторные системы находятся в постоянном взаимодействии друг с другом, при этом происходит их взаимная модуляция. Конфликты в регуляции часто приводят к дисбалансу медиаторов и могут стать причиной заболеваний, поэтому важной задачей является изучение внутри- и межсистемных взаимодействий нейромедиаторов. Так, комплексное воздействие через М- и Н-холинергические механизмы обеспечивает успешную корректировку дисбаланса серотонина, норадреналина и дофамина при заболеваниях мозга и нейрогенных поражениях висцеральных органов.
В последнее десятилетие в лаборатории химии и фармакологии лекарственных средств (руководитель — заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Н. А. Лосев), на основе концепции о реципрокности между М- и Н-холинорецептивными системами разработано и получено более 20 патентов на оригинальные способы лечения частичной атрофии зрительного нерва, неврита слухового нерва, бронхообструктивного синдрома, гипертонической болезни, паркинсонизма, детских церебральных параличей, обострений язвенной болезни, дислипидемий, апатоабулических состояний при шизофрении и т. п.
С использованием топографической модели связывающего сайта ионного канала Н-холинорецептора синтезированы высокоизбирательные Н-холиноблокаторы парасимпатических ганглиев, в 200 раз превосходящие препарат сравнения гексоний. Применение последних позволяет снизить нежелательные центральные эффекты, сохранив при этом функции периферических М-холинорецепторов, что обеспечивает способность органа к саморегуляции.
Современные представления о качестве жизни требуют значительного повышения эффективности лечения не только заболеваний центральной нервной системы, но и лечения длительно текущих висцеральных расстройств нейрогенной природы (заболевания сердечно-сосудистой, гастродуоденальной систем и др.). В лаборатории фармакологии висцеральных систем (руководитель до 2011 г. — заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН профессор Н. С. Сапронов, с 2011 г. — доктор медицинских наук, профессор П. Д. Шабанов) изучаются возможности оптимизирования течения висцеральных патологий веществами, действующими в области синаптической передачи, и веществами метаболического типа действия (производные таурина, уридина, имидазолдикарбоновой кислоты), ведется поиск этих веществ. Задачей лаборатории является фармакологическая характеристика препарата: изучение его специфической активности, токсичности и безвредности, разработка технологического процесса получения лекарственной формы и подготовка нормативно-технической документации. За последние годы синтезированы новые производные серосодержащей аминокислоты таурина, среди которых обнаружены соединения, обладающие антигипоксическими, антиишемическими, антиатеросклеротическими, кардиопротекторными и нейропротекторными свойствами, разработан и запатентован стимулятор тканевого энергетического метаболизма крамизол, противомикробный препарат широкого спектра действия иксин, антиаритмик тауритман, репаративное средство таурепар, высокоэффективный антигельминтик гельмилизин.
В последние годы ключевые компоненты системы регуляции экспрессии генов рассматриваются как перспективные фармакологические мишени. Разработки отдела в этой области связаны с изучением протеинкиназы СК2 (казеинкиназы II). Благодаря множественности белков-мишеней СК2 находится «на перекрестке» многочисленных сигнальных путей и контролирует практически все стороны клеточного метаболизма. СК2 является проводником внешних сигналов в ядро. Путем фосфорилирования ядерных рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов СК2 регулирует экспрессию гормонозависимых генов. СК2 фосфорилирует компоненты транскрипционного комплекса и регулирует экспрессию генов на уровне структуры хроматина, т. е. является неспецифическим эффектором генной экспрессии. В отделе разработаны новые избирательные активаторы и ингибиторы СК2 — 1-алкил-4,5-ди(N-метилкарбамоил) имидазолы. Эти вещества используются как фармакологические зонды для изучения роли СК2 в механизмах синаптической пластичности. Учитывая, что ядерными мишенями СК2 являются архитектурные факторы хроматина (HMG, UBF, TBP), факторы сборки нуклеосом и молчания хроматина (NAP-1/2, HDAC1/2, HP-1), ферменты, осуществляющие АТФ-зависимые микро- и макроманипуляции ДНК (ДНК-лигаза, ДНК-топоизомераза II), компоненты протеасомного комплекса, играющие важную роль в ремоделировании хроматина, предполагается, что активаторы СК2 индуцируют «открытое» состояние хроматина, облегчают экспрессию генов при обучении и способствуют консолидации долговременной памяти. Регуляторные функции СК2 изменяются при долговременной адаптации, обучении, аномальном эмбриогенезе и старении. На этих моделях показан высокий нейропротекторный потенциал модуляторов СК2.
С помощью избирательных модуляторов СК2 1-алкил-4,5-ди(N-метилкарбамоил) имидазолов изучен сигнальный каскад СК2. Показано, что этот процесс включает автофосфорилирование и активацию СК2, фосфорилирование транскрипционного фактора HMG14 и миозинподобных белков хроматина, изменение конформации и транскрипционной активности хроматина, синтез и фосфорилирование синаптосомальных белков. Сигнальный каскад СК2 изменяется при долговременной адаптации, обучении, аномальном эмбриогенезе и старении. С учетом того, что СК2 интегрирует внешние сигналы и передает их в ядро, предполагается, что модуляторы СК2 могут имитировать гормональную регуляцию экспрессии генов мозга и оптимизировать генетический контроль синаптической пластичности и долговременной памяти. Таким образом, применение модуляторов СК2 представляется новым подходом для фармакологической коррекции нарушений памяти, в основе которых лежит снижение экспрессии генов.
Активно развиваются исследования в области психонейроэндокринологии. Известно, что нарушения гормонального статуса лежат в основе поведенческих и когнитивных дефицитов при старении, болезни Альцгеймера, климактерическом и предменструальном синдроме у женщин. В поведенческих тестах изучены особенности памяти и поведения у животных с дефицитом и дисбалансом тиреоидных гормонов и эстрогенов, а также в различные фазы эстрального цикла у крыс-самок. На основе изучения взаимодействия между эндокринной и нейромедиаторными системами в отделе разрабатываются препараты, сочетающие свойства гормонов (эстроген, андроген) и нейротропных агентов (агонист-антагонист М1-рецепторов ацетилхолина, 1А- и 2А-рецепторов серотонина, Д1- и Д2-рецепторов дофамина). Использование веществ такого рода позволит устранять нарушения как в эндокринной, так и в нейромедиаторной системах одновременно, не допуская формирования «порочного» круга. В молекулярно-патогенетических исследованиях показаны нарушения нейроэндокринной передачи (стероидные, тиреоидные гормоны, биогенные амины и их метаболиты), внутриядерной трансдукции сигнала (СК2-каскад) и экспрессии рецепторов (1А- и 2А-рецепторов серотонина, 17b-эстрадиола) при когнитивных расстройствах, связанных с дефицитом эстрогенов и старением.
Важным разделом психонейроэндокринологических исследований является изучение негормональных эффектов гормонов и гормоноподобных субстанций. Так, фармакологический анализ с использованием либеринов — тропных гормонов гипофиза, позволил выявить гормональные компоненты зависимости от алкоголя, опиатов, психостимуляторов и других наркогенов. Показана возможность блокады аддиктивного поведения у животных внутриструктурным введением антагонистов кортиколиберина, грелина, орексина и субстанции Р, т. е. пептидных гормонов, модулирующих эмоционально-мотивационные компоненты поведения. На этой основе сформулирована платформа для создания фармакологических средств с антинаркотическим действием.
Характерная черта современной фармакологии — приоритет молекулярных исследований. Применение методов молекулярной механики и теоретического конформационного анализа дает возможность моделировать лиганд-рецепторное взаимодействие. В лаборатории синтеза и нанотехнологии лекарственных веществ (руководитель — доктор биологических наук, профессор Л. Б. Пиотровский), осуществляется синтез лигандов различных подтипов рецепторов возбуждающих аминокислот. В последние годы созданы новые антагонисты (производные гетероциклических дикарбоновых кислот), «супеpкислые» агонисты (производные N-фталамоил L-глютаминовой кислоты) и частичные агонисты (производные N-замещенной аспарагиновой кислоты) NMDA-рецепторов, обладающие в зависимости от дозы способностью ингибировать или блокировать NMDA-индуцированые судороги. С использованием этих веществ смоделированы активный центр NMDA-рецептора и взаимодействие рецептора с молекулами агонистов и антагонистов. Модель узнающего сайта NMDA-рецептора позволяет получить не только качественные, но и количественные характеристики взаимодействия лиганда с молекулярной мишенью и в конечном итоге конструировать молекулы с заданным типом биологической активности. С нарушениями ВАК-ергической передачи связывают развитие эпилепсии, болезни Альцгеймеpа и хоpеи Геттингтона, психотических и депрессивных состояний. Возможность вмешиваться в работу этой системы создает предпосылки для успешной коррекции ишемических состояний, судорожных и дегенеративных заболеваний мозга.
В отделе продолжается поиск блокаторов протон-активируемых ионных каналов, которые могут представлять практический интерес в качестве аналгетиков. Осуществляется также поиск новых веществ позитивного и негативного типа действия, влияющих на дофаминергическую систему. Оригинальные исследования выполнены в области изучения химии и фармакологии фуллеренов и их производных. Показана возможность использования фуллеренов С60 в качестве носителей молекул биологически активных соединений, в том числе фармакологических агентов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер. Получены приоритетные данные о возможности регресса амилоидного белка внутри клеток под влиянием химических соединений на основе фуллерена С60.

В состав отдела входят: