iemlogo

Лаборатория молекулярной цитогенетики развития млекопитающих

Назад

Заведующий лабораторией – Е. Л. Паткин

Лаборатория под руководством профессора Евгения Львовича Паткина в течение многих лет исследует различные эпигенетические механизмы дифференцировки клеток млекопитающих in vivo и in vitro. В последнее время особое внимание уделяется роли некодирующих тандемных повторов в эпигенетической регуляции генной экспрессии как в ходе дифференцировки, так и при патологиях человека. При этом в качестве таких последовательностей изучаются минисателлиты человека, локализованные в нетранслируемых районах и интронах генов. Одно из направлений исследования — выявление ассоциаций между аллельными вариантами внутриинтронной минисателлитной ДНК человека UPS29 гена центаурина бета 5 (CENTB5) и неврологическими болезнями. Проводятся поиски новых генетических маркеров и изучение молекулярных механизмов наследственных форм эпилепсии и первичного паркинсонизма, что будет способствовать раскрытию патогенетических механизмов не только наследственных форм, но и спорадических случаев этих заболеваний, представляющих собой актуальную проблему современной неврологии. Результаты будут иметь практическое значение в ДНК-диагностике наследственных форм эпилепсии и паркинсонизма, дадут надежду на разработку в дальнейшем новых эффективных методов профилактики и лечения. Следует отметить, что разработанный в ходе выполнения проекта комплексный подход на основе методов молекулярной генетики и цитогенетики будет недорогим и доступным для многих клиник. Таким образом, целью данной работы является разработка неинвазивного молекулярного метода диагностики ранних форм болезни Паркинсона, идиопатической и спорадической форм эпилепсии на основе структурно-функциональных особенностей минисателлита человека UPS29 и характера его изменчивости у больных. Кроме того, в последние годы интенсивно проводятся исследования по ассоциации эпигенетически модифицированного (метилированного) минисателлита гена рецептора брадикинина (B2VNTR), расположенного в 3′-нетранслируемом районе данного гена BDKRB2В, с предрасположенностью к ишемической болезни сердца и инфаркту миокарда, что позволит использовать данный минисателлит в качестве нового биомаркера. Ответ на этот вопрос в дальнейшем позволит приступить к разработке методов терапии, основанных на модуляции эпигенетических характеристик минисателлитов.

Второе, но не менее значимое направление исследований лаборатории, интенсивно развиваемое в настоящее время, – это изучение эпигенетических и эпигеномных нарушений на молекулярном, клеточном, тканевом и организменном уровне и их наследования как в ходе онтогенеза, так и между поколениями при воздействии экотоксикантами различной природы. В основе такого направления лежит бурно развиваемая в настоящее время теория относительно особой роли нарушений эпигенетических (на уровне отдельных генов и входящих в их состав повторяющихся последовательностей ДНК) и эпигеномных (на уровне всего генома) модификаций, включая метилирование ДНК и различные модификации белков хроматина, в развитии «взрослых» заболеваний. Основная цель исследования заключается в установлении эпигенетических и эпигеномных модификаций, возникающих под влиянием различных экотоксикантов в первичных половых клетках, до- и постимплантационных зародышах мышей, а также в постнатальном развитии. Параллельно проводится изучение влияния тех же экотоксикантов на клеточных культурах человека с целью установления молекулярных эпигенетических изменений в различных повторяющихся последовательностях генов, связанных с нейродегенеративными, неврологическими, и когнитивными отклонениями. Проводится изучение возможности межгенерационного наследования таких модификаций и оценка характера влияния этих же токсикантов на потомство экспонированных животных и людей. Решение указанных проблем сможет объяснить причины все увеличивающегося числа носителей распространенных болезней. Это, в свою очередь, поможет найти способы возможной коррекции повышенной восприимчивости с помощью так называемых “эпигенетических” лекарств. На основе полученных данных будет разработан ряд новых тест-систем и методических указаний, необходимых для скрининга повреждающих факторов; новые молекулярные методики предикативной диагностики сердечно-сосудистых (ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда), нейродегенеративных (болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, эпилепсия) и сопутствующих когнитивных расстройств, а также онкологических заболеваний. В настоящее время показаны отличия в распределении метилированной ДНК в хромосомных доменах доимплантационных зародышей мышей, развивающихся in vitro. Показано, что под эпигенетическим контролем находится не только значительное число генов, но и повторяющиеся последовательности сателлитной ДНК, в значительной степени определяющие индивидуальную восприимчивость к заболеваниям и к факторам окружающей среды. Получены первые данные о наличии связи между рядом минисателлитных ДНК и сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейродегенеративными и неврологическими патологиями, причем наблюдаются изменения в эпигенетическом статусе для различных популяций людей, проживающих в различных географических районах и сталкивающихся с различными экотоксикантами.