iemlogo

Лаборатория биохимической генетики

Назад

Заведующий лабораторией – А. В. Соколов

В настоящее время предметом научных исследований сотрудников Лаборатории, проводимых под руководством доктора биологических наук Михаила Юрьевича Мандельштама, является разработка подходов к ДНК-диагностике часто встречающихся наследственных заболеваний с манифестацией у пациентов среднего возраста (30–40 лет). Эта тематика является традиционной для отдела молекулярной генетики в целом с момента его основания. К числу изучаемых патологий принадлежат: 1) семейная гиперхолестеринемия (СГ); 2) семейные формы рака молочной железы (РМЖ) и яичника (РЯ), обусловленные мутациями в генах BRCA-семейства; 3) первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ). В области изучения каждой из нозологий в лаборатории получены приоритетные в российском и мировом масштабе результаты. Полученные данные широко представлены в рецензируемых журналах, а также в Интернете на специально созданных и обновляемых сайтах по изучаемым патологиям.

При изучении гена рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛНП), дефектного у пациентов с СГ, охарактеризованы более 40 различных мутаций и 12 полиморфизмов этого локуса. Количество найденных в Санкт-Петербурге мутаций гена рецептора ЛНП, благодаря исследованиям сотрудников лаборатории, сегодня превышает их число во всех остальных регионах России вместе взятых. Тридцать одна из найденных мутаций, по-видимому, являются причиной заболевания, и лишь четыре варианта рассматриваются как нейтральные для развития СГ. Суммарно мутации гена рецептора ЛНП, вызывающие заболевание, выявлены в 41 из 74 (55%) исследованных семей с СГ. Из числа обнаруженных мутаций 18 впервые описаны в Санкт-Петербурге, а 17 из них являются специфичными исключительно для России. Важным результатом исследований стал экспериментально установленный факт отсутствия или низкой встречаемости в Санкт-Петербурге мутации R3500Q в гене аполипопротеина В (APOB), вызывающей заболевание FDB (familial defective apolipoprotein B-100), клинически не отличимое от СГ. Этот результат имеет большое практическое значение, поскольку позволяет при ДНК-диагностике гиперхолестеринемий на Северо-Западе России сосредоточить внимание на локусе рецептора ЛНП, а не на гене APOB. Важным теоретическим выводом следует признать положение о высокой генетической гетерогенности СГ в России и о наличии большого числа редких мутаций в гене рецептора ЛНП. В последние два года сотрудники лаборатории успешно обследуют население Петрозаводска на носительство мутаций, связанных с семейной гиперхолестеринемией, и уже обнаружили ряд особенностей исследуемой популяции.

При изучении семейных форм рака молочной железы в отделе впервые показано, что мутация 5282insC в гене BRCA1 является мажорной на Северо-Западе и может быть ответственной за развитие приблизительно 10% семейных случаев РМЖ и вплоть до 40% случаев семейных форм РЯ. Суммарно в гене BRCA1 в Санкт-Петербурге сотрудниками лаборатории охарактеризовано 12 мутаций, в том числе 3 новые, ранее в мире неизвестные. Эти исследования проводились при сотрудничестве с НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова МЗ РФ. Важным для практики выводом стало заключение об общности мажорных мутаций в гене BRCA1 в России и славянских странах Восточной Европы, что позволяет целенаправленно осуществлять ДНК-диагностику заболевания. На основании полученных данных созданы диагностические наборы («Медиген», Новосибирск) для идентификации частых мутаций гена BRCA1 в России. Кроме того, результаты, полученные в лаборатории, способствовали развитию тестов на мутации гена BRCA1 в ряде лабораторий от Белоруссии до Владивостока. Мутации гена BRCA1, способные вызвать предрасположенность к заболеванию РМЖ, выявлены суммарно у 30% (13/43) пациентов из Санкт-Петербурга, что не уступает результатам ДНК-диагностики в других странах Европы и Азии.

При изучении семейных форм глаукомы впервые в России исследованы гены миоцилина (MYOC/TIGR), оптиневрина (OPTN) и WDR36. Эти исследования проводились при активном сотрудничестве с Кафедрой глазных болезней 1-го СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. Впервые в Санкт-Петербурге и в России в целом у больных ПОУГ идентифицирована мутация Q368X в гене миоцилина и показано отсутствие других мутаций этого локуса, которые могли бы обусловливать семейные формы ПОУГ. Установлено, что известные в мире варианты, предположительно вовлеченные в генез ПОУГ в генах OPTN и WDR36, в Санкт-Петербурге не обнаруживаются. Помимо мутации Q368X в гене миоцилина, лишь один из числа найденных многочисленных полиморфизмов трех названых генов, а именно М98К (c. 603 T>A) в гене оптиневрина, может рассматриваться как фактор риска ПОУГ в Санкт-Петербурге. В дальнейшем проведенные исследования по генетике врожденных и ювенильных форм глаукомы также позволили выявить важные генетические особенности петербургской популяции, что имеет большое значение для медико-генетического консультирования в офтальмологии.

В настоящее время отдел молекулярной генетики ФГБУ «НИИЭМ» СЗО РАМН представляет собой динамически развивающееся многофункциональное подразделение, способное решать самые разнообразные фундаментальные и прикладные задачи из области биомедицины. В сфере интересов отдела находится широкий круг проблем, связанных с молекулярно-генетическими и биохимическими механизмами возникновения и развития многих заболеваний человека. Исследования сотрудников нашли признание в России и за рубежом благодаря многочисленным публикациям в отечественных и международных журналах и выступлениях на престижных научных форумах.